Tytułowy Zodiak to przydomek seryjnego mordercy, który grasował w San Francisco na przełomie lat 60. i 70. ubiegłego stulecia. Przesyłał policji i dziennikarzom listy z zaszyfrowanymi wiadomościami (niektórych do dzisiaj nie udało się zinterpretować). Nigdy go nie schwytano - być może dlatego pseudonim Zodiak do dziś budzi grozę wśród Amerykanów (podobnie jak Kuba Rozpruwacz u Brytyjczyków). Tożsamość mordercy próbował ustalić Robert Graysmith (Jake Gyllenhaal), rysownik z "San Francisco Chronicle". Na początku nikt nie traktował poważnie efektów jego dedukcji - no bo cóż twórca politycznych dowcipów może wiedzieć o policyjnej robocie? Okazało się jednak, że - ze wszystkich osób zaangażowanych w śledztwo - to właśnie on najbardziej zbliżył się do prawdy. W filmie oprócz Graysmitha pierwsze skrzypce grają również dwaj inni tropiciele Zodiaka: inspektor David Toschi (Mark Ruffalo) i Paul Avery (Robert Downey Jr.) - reporter śledczy z "San Francisco Chronicle". Kim naprawdę był ów tajemniczy psychopata? Czy dziś, po prawie 40 latach, można to w ogóle ustalić? Policyjne śledztwo nadal jest w toku...